Американские медики создали новый генетический препарат для того, чтобы излечить восьмилетнюю Милу Маковец от болезни Баттена — редкой формы нейродегенерации. Врачи обнаружили у Милы уникальную мутацию, которая привела к развитию болезни, и разработали антисмысловой олигонуклеотид, который помог снизить тяжесть симптомов заболевания. Это редкий случай суперперсонализированного лекарства, которое больше никому не сможет помочь — по крайней мере, других больных с такой же мутацией врачи пока не нашли. Отчет опубликован в журнале The New England Journal of Medicine.
Под персонализированной медициной обычно подразумевают выбор лекарства с учетом особенностей пациента. Например, вместо того, чтобы руководствоваться стандартами назначений, можно отсеквенировать геном больного и подобрать препарат в зависимости от конкретной мутации. Или же можно забрать у него образец ткани (например, опухолевой), культивировать ее в лаборатории и проверить на ней, какое из существующих средств справится с болезнью лучше всего. Наконец, можно создать для пациента препарат из его же клеток: так делают сейчас, например, при генной терапии — клетки забирают, генетически модифицируют, размножают и вводят обратно. Такое лекарство, конечно, будет уникально — как и клетки каждого человека — однако в каждом из этих случаев врачи действуют по единому протоколу.
Американские врачи продемонстрировали пример суперперсонализированной медицины, в которой не только препарат, но и метод его создания и принцип работы разрабатывается под конкретного пациента. Группа врачей из разных клиник под руководством доктора Тимоти Ю (Timothy Yu) работала с девочкой по имени Мила Маковец (ее историю подробно рассказывает портал STAT).
В первые годы жизни Мила развивалась на одном уровне со своими сверстниками, лишь после трех лет ее мать стала замечать тревожные симптомы. Сначала — вывернутое положение ноги, потом неуклюжие движения, затем у девочки начало падать зрение, появились судороги. К 6 годам она практически ничего не видела, не могла самостоятельно глотать, стала хуже реагировать на внешние стимулы.
Неврологи диагностировали у Милы болезнь Баттена — редкое нейродегенеративное заболевание. Эту болезнь вызывает рецессивная мутация в гене MFSD8, то есть у девочки обе аллели этого гена должны были ее нести. Однако генетическая диагностика показала, что девочка, как и ее мать, — гетерозигота по этой мутации, вторая аллель гена выглядела здоровой.
Врачи, которые взялись разбираться в геноме Милы, обнаружили странные изменения в одной из некодирующих частей второго, «здорового» гена MFSD8. В большинстве наших генов есть «смысловые» участки — экзоны, которые несут информацию о строении белка, и «бессмысленные» промежутки — интроны, которые клетка потом удаляет из РНК с помощью сплайсинга, сшивая края экзонов между собой. Ученые выяснили, что в один из интронов в геноме Милы встроился ретротранспозон — один из мобильных элементов, которые путешествуют по ДНК. И в этом месте возник аномальный участок сплайсинга: клеточная машинерия сшивала предыдущий экзон не со следующий, а с краем этого ретротранспозона. В результате образовывался аномальный белок, который не работал. Таким образом, ни одна аллель MFSD8 в геноме Милы не была полноценной.
Лекарства от болезни Баттена, как и от большинства нейродегенеративных болезней, до сих пор не существует. И тем более нет готового способа справиться с уникальной вставкой ретротранспозона. Доктор Ю решил разработать лекарство с нуля. Для этого он и его коллеги ориентировались на одобренный несколько лет назад препарат нусинерсен. Это антисмысловой олигонуклеотид — то есть последовательность РНК, которая комплементарна и может прилипнуть к определенному участку РНК в клетке. Нусинерсен используется для того, чтобы исправить дефекты сплайсинга при спинальной мышечной атрофии. Фактически он блокирует «фальшивую» точку сплайсинга и не дает клетке внести разрыв в неправильном месте.
Ученые воспользовались этим же принципом, чтобы создать лекарство для Милы. Они отсеквенировали ее геном и РНК, определили точное место, где происходит неправильный сплайсинг, и создали набор олигонуклеотидов, которые могли бы с этим местом связаться. Всех кандидатов на роль лекарства ученые проверили на культуре клеток Милы. Оказалось, что один из олигонуклеотидов работает эффективнее других и в три раза повышает соотношение нормального белка к мутантному в клетках. На его основе создали препарат и назвали его «Миласен» — в честь единственной пациентки, которую с его помощью будут лечить.
Исследователи успели провести короткий эксперимент на крысах: им вводили «Миласен» в разных концентрациях и оценивали побочные эффекты. Никаких серьезных осложнений у животных не обнаружилось. В то же время, состояние Милы ухудшалось, и времени на проверки оставалось совсем мало. Обычно больным с синдромом Баттена не прогнозируют больше 11 лет жизни, поэтому ученые перешли к лечению. Сначала Мила получала инъекции раз в две недели, постепенно дозу увеличивали и перешли на инъекции раз в три месяца. Препарат вводили интратекально, то есть в спинномозговой канал, чтобы он быстрее доходил до нервной ткани.
Сейчас Мила проходит лечение уже больше полутора лет. Несмотря на то, что полностью остановить нейродегенерацию не удалось, и объем ее головного мозга продолжает уменьшаться, общее ее состояние улучшилось. Она научилась глотать самостоятельно, и ей больше не нужна трубка для кормления. Она реагирует на внешние стимулы. Сократилось и число судорожных приступов: если раньше их было до 30 в день и они длились несколько минут, сейчас их редко бывает больше 10, и они стали короче.
Исследователи отмечают, что им удалось создать лекарство так быстро — разработка заняла около года — только благодаря благоприятному стечению обстоятельств. Недавно вышел на рынок аналогичный препарат, и уже было известно, что он эффективен и нетоксичен, а мать Милы организовала сбор средств в ее поддержку, что позволило оплатить не только лечение, но и разработки. Тем не менее, едва ли стоит ожидать скорого повторения этой истории: в мире есть множество пациентов с уникальными мутациями, для которых не так просто подобрать терапию, нет аналогов, на которые можно ориентироваться, и нет денег на разработки. Да и сам «Миласен» едва ли поможет кому-то еще: больше пациентов с такой же точно мутацией врачи пока не нашли.
Источник: https://nplus1.ru
Заглавная иллюстрация: https://ua.depositphotos.com
